Um risco subestimado na cirurgia cardíaca: a questão perioperatória insuficientemente abordada por muito tempo

Para a maioria dos pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea (CEC), o anticoagulante heparina é uma medida de segurança de rotina, prevenindo coágulos perigosos durante a circulação extracorpórea. No entanto, para uma minoria significativa, a heparina é ineficaz – criando uma situação crítica em que os médicos assistentes na sala de cirurgia devem agir rapidamente, muitas vezes com ferramentas limitadas.

Estima-se que um em cada dez pacientes submetidos a cirurgia cardíaca desenvolva resistência à heparina, frequentemente causada por baixos níveis de antitrombina, uma proteína essencial para o funcionamento da heparina. Quando ocorre resistência à heparina, isso coloca uma pressão adicional sobre os recursos hospitalares.

Apesar da gravidade do problema, a condição tem recebido relativamente pouca atenção clínica. Um grande ensaio internacional agora visa abordar essa lacuna.

Patrocinado pela Octapharma, o estudo de Fase 3 ATN-108, em andamento, está testando se um concentrado de antitrombina intravenoso pode restaurar a resposta à heparina em pacientes com deficiência adquirida de antitrombina submetidos a cirurgias cardíacas complexas que requerem circulação extracorpórea.

Idealizado para ser rápido, claro e relevante para o mundo real

O estudo ATN-108 é um estudo de fase III, aleatório, duplo-cego e controlado por placebo, que irá recrutar aproximadamente 120 pacientes resistentes à heparina em 37 centros em 11 países da Europa e América do Norte.

Os pacientes são aleatoriamente selecionados para receber uma de duas doses de concentrado de antitrombina ou um placebo, administrado pouco antes da utilização da CEC. O objetivo principal é avaliar se o tratamento pode restaurar e manter a resposta à heparina sem a necessidade de terapias de resgate adicionais contendo antitrombina, como plasma fresco congelado, durante a circulação extracorpórea.

O estudo de Fase 3 foi lançado em 2024 e progrediu significativamente em 2025, com o recrutamento inicial indicando a necessidade de refinar a dosagem com base nos dados emergentes.

“Esta indicação requer intervenção rápida”, explica Cristina Solomon, vice-presidente global e chefe do CRD Lachen. “O estudo foi projetado para gerar dados claros e clinicamente significativos sobre a eficácia e a segurança em uma indicação de deficiência adquirida de antitrombina.”

O ensaio expandiu a colaboração da Octapharma com equipes de anestesia e cirurgia cardíaca em todo o mundo, tanto em países onde o uso perioperatório de concentrados de fatores de coagulação está bem estabelecido quanto naqueles onde o uso ainda está em desenvolvimento.

Um plano para futuros ensaios globais

Para Sylvia Werner, diretora sênior de P&D clínico, que lidera o programa, o ATN-108 reflete como a Octapharma pretende conduzir outros estudos globais complexos. “Para ensaios como este, é essencial ter uma ampla presença internacional”, afirma. “Isso aumenta a diversidade dos pacientes, auxilia nos prazos de recrutamento e nos permite operar em vários sistemas regulatórios.”

Sylvia acrescenta que a colaboração estreita com centros individuais é fundamental em indicações menos comuns, como a resistência à heparina.

Aprendendo com os primeiros sinais

O estudo deu ênfase ao monitoramento de dados em tempo real desde o início, permitindo uma análise precoce dos resultados dos pacientes. Esse monitoramento rigoroso se mostrou decisivo quando os primeiros dados sugeriram que o regime de dosagem inicial poderia não ser suficiente para alguns pacientes com depleção grave de antitrombina. O recrutamento foi interrompido, a estratégia de dosagem revisada e o protocolo atualizado foi submetido para aprovação regulatória.

O desenho revisado agora avalia duas doses ativas mais altas em comparação com o placebo, com a dosagem diretamente ligada ao tempo de coagulação ativado, que é medido rotineiramente durante a cirurgia cardíaca.

“Essa abordagem nos permite entender a resposta à dose, equilibrando eficácia e segurança”, explica Sylvia. O recrutamento para o estudo deve continuar até o início de 2028.

Alcançando múltiplas indicações

Embora os concentrados de antitrombina sejam amplamente aprovados para a deficiência congênita de antitrombina, o ATN-108 concentra-se na deficiência adquirida — uma população de pacientes muito maior e mais heterogênea.

Estrategicamente, Cristina vê o estudo como uma base para o desenvolvimento futuro no tratamento de sangramento cirúrgico e indicações de cuidados intensivos. As aplicações futuras podem se estender além da cirurgia cardíaca para outros ambientes de alto risco onde a resistência à heparina é uma preocupação, incluindo oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO), cirurgia vascular de grande porte e, potencialmente, dentro de unidades de terapia intensiva.

Mudança de padrões e acesso

Além dos desfechos do estudo, o objetivo é mudar a forma como a deficiência adquirida de antitrombina é tratada globalmente. “O sucesso duradouro significaria mudar o padrão clínico do plasma fresco congelado em países e hospitais onde o plasma congelado ainda é o padrão de tratamento”, diz Sylvia. “Isso também poderia apoiar o diálogo com as autoridades regulatórias em mercados como os Estados Unidos.”

Cristina acredita que o desenho focado do estudo poderia permitir uma rápida tradução em decisões regulatórias e clínicas. Para pacientes que enfrentam cirurgias cardíacas de alto risco — e para médicos que tratam uma de suas complicações de alto risco — o ATN-108 poderia ajudar a alinhar os padrões de tratamento e o acesso aos cuidados.

Para a Octapharma, as implicações do ATN-108 vão além dos dados clínicos, alinhando-se a uma estratégia mais ampla de expandir o acesso a terapias em todo o mundo. “Gerar evidências robustas em áreas de necessidade médica não atendida é como criamos a base para um acesso mais amplo dos pacientes”, afirma Oliver Hegener, vice-presidente sênior da IBU Critical Care.

Se for bem-sucedido, o ATN-108 poderá apoiar um acesso significativamente mais amplo e consistente à terapia com antitrombina em ambientes perioperatórios e de cuidados intensivos em todo o mundo.