Pequenos anticorpos com grandes implicações

Pequenas moléculas derivadas do sangue de camelos e lhamas têm o potencial de transformar o tratamento de pacientes em vários campos terapêuticos e indicações. Esses anticorpos pequenos e altamente específicos podem ter como alvo proteínas relacionadas a doenças, redefinindo potencialmente as estratégias de tratamento. Dado o seu potencial, a Octapharma é pioneira no campo e está investindo nessa área de pesquisa promissora e em rápida expansão.

“A descoberta do que hoje conhecemos como ‘anticorpos VHH’ (frequentemente referidos como ‘nanobodies®’*) é um exemplo notável de serendipidade na ciência”, afirma Thomas Güttler, que lidera a equipe de P&D de Recombinantes da Octapharma em Heidelberg, Alemanha. Com a tecnologia de anticorpos VHH no centro do foco de seu departamento, a equipe é pioneira em produtos biológicos inovadores nas áreas de cuidados intensivos, hematologia, imunoterapia e muito mais, atendendo a necessidades médicas não atendidas com soluções revolucionárias.

^{* NANOBODY® é uma marca registrada da Ablynx N.V.}

Serendipidade em ação

Quando estudantes de biologia da Universidade Livre de Bruxelas descobriram um padrão estranho de anticorpos em dromedários durante um curso de ensino de rotina no final da década de 1980, eles, sem saber, prepararam o terreno para uma das descobertas mais empolgantes da ciência dos anticorpos. Na época, sua tarefa era simples: isolar anticorpos do soro e classificá-los em tipos conhecidos.

Preocupados com a emergente epidemia de HIV, eles optaram por trabalhar com soro de dromedário em vez de plasma humano. O que encontraram foi muito inesperado: uma classe de anticorpos menores que desafiava o entendimento dos imunologistas da época.

Essa descoberta levou a novas investigações lideradas por Cécile Casterman e Raymond Hamers, que confirmaram que os animais da família Camelidae (que inclui camelos, lhamas, dromedários e alpacas) produzem naturalmente esses anticorpos únicos, que não são apenas menores, mas também mais simples do que seus equivalentes humanos. A porção molecular que faz com que esses anticorpos “miniatura” se liguem aos seus “alvos” pode ser produzida independentemente do resto do anticorpo e agora é conhecida como anticorpo VHH.

Essas versões menores, mas potentes, de anticorpos, posteriormente também encontradas em tubarões, ligam-se aos seus alvos com notável força e especificidade e são altamente estáveis – propriedades que os sistemas imunológicos de camelídeos e tubarões desenvolvem naturalmente durante uma resposta imunológica quando desafiados por patógenos ou toxinas.

Alternativas éticas e potentes aos anticorpos

O processo de obtenção de anticorpos VHH terapêuticos começa com a exposição de um camelídeo a um alvo desejado, como uma proteína plasmática. Isso leva o sistema imunológico do animal a produzir anticorpos direcionados contra esse alvo. “Em seguida, isolamos as células imunológicas produtoras de anticorpos de um pequeno volume de sangue do animal e obtemos o mapa genético de praticamente todo o seu repertório de anticorpos VHH. Em seguida, em um processo denominado “descoberta de leads”, identificamos candidatos promissores para refinamento adicional”, explica Antra Zeltina, que lidera o Grupo de Design Molecular de P&D da Octapharma.

“Os animais são necessários apenas na fase inicial de descoberta de leads e não são prejudicados no processo. É como tomar uma vacina e fazer exames de sangue no consultório médico”, acrescenta Antra. “Além disso, repertórios avançados de anticorpos VHH, projetados computacionalmente e sem uso de animais, estão sendo cada vez mais utilizados em nossos fluxos de trabalho de descoberta de medicamentos.”

Ao longo da descoberta de leads, os anticorpos VHH são produzidos em microrganismos, como bactérias ou leveduras, ao contrário dos anticorpos convencionais, que sempre exigem culturas de células mamíferas mais elaboradas. Essa simplicidade confere aos anticorpos VHH vantagens decisivas na produção: eles podem ser fabricados em escala a uma fração do custo dos anticorpos convencionais. Mesmo quando gerados em células de mamíferos, os rendimentos são notavelmente maiores com moléculas baseadas em anticorpos VHH.

No entanto, apesar de suas vantagens, o tamanho diminuto dos anticorpos VHH representa um desafio. Como Thomas aponta, seu formato pequeno significa que eles são rapidamente eliminados da corrente sanguínea e, portanto, têm uma meia-vida curta de apenas algumas horas, no máximo.

Versatilidade adaptada à função

Para superar essa limitação, inovações como fusões de proteínas são usadas para prolongar a meia-vida dos anticorpos VHH, tornando-os uma solução escalável e prática para as crescentes demandas da área da saúde. Isso destaca como esses minúsculos anticorpos podem ser “misturados e combinados” como peças de Lego para alcançar os resultados terapêuticos desejados.

Técnicas laboratoriais e computacionais, que incluem abordagens de aprendizado de máquina de ponta, são utilizadas para aprimorar ainda mais os anticorpos VHH, melhorando sua seletividade, funcionalidade e imunogenicidade no chamado processo de “otimização de leads”. Esse refinamento cuidadoso garante que os anticorpos VHH sejam seguros e precisamente adaptados ao uso terapêutico pretendido em seres humanos.

Um salto em direção a terapêuticas transformadoras

A equipe de P&D da Octapharma fez avanços significativos tanto na descoberta quanto na otimização de moléculas líderes, demonstrando o potencial transformador dos anticorpos VHH. Essas conquistas destacam o compromisso do departamento em expandir os limites dessa tecnologia inovadora e posicionar os anticorpos VHH como um desenvolvimento fundamental na pesquisa terapêutica.

“Ter a oportunidade de transformar a pesquisa de descoberta em terapêuticas inovadoras é um privilégio único”, afirma Thomas. “Os anticorpos VHH têm um potencial imenso e estamos prestes a desbloquear totalmente as suas capacidades. À medida que continuamos a reforçar a experiência científica dentro do nosso departamento, estas inovações irão impulsionar progressos significativos e criar novas oportunidades emocionantes para utilização futura no tratamento de pacientes.”